Genetyczne przyczyny wad nerek w zespole DiGeorge ad 9

Przeanalizowaliśmy cztery mioty (jeden E2a, jeden Hoxb7 i dwa Six2) w dniach embrionalnych E14.5 do E15.5. Zaobserwowaliśmy anomalie rozwojowe w nerkach i drogach moczowych, w tym duplikowane obustronnie nerki, zduplikowane moczowody, wady moczowodu, cechy dysplastyczne, wodonercze, kanaliki mikrokorektalne i kłębuszki nerkowe, oraz dylatację rurkowatą i kłębuszkową, u ośmiu myszy (Figura 3D, 3E i 3F, oraz Ryc. S17 w Dodatku Uzupełniającym). Zaobserwowaliśmy fenotypy związane z wrodzonymi wadami nerek i układu moczowego w embrionach heterozygotycznych i homozygotycznych pod względem docelowej delecji. Dyskusja
Stwierdziliśmy, że delecje w telomerycznym regionie 22q11.2 są związane ze sporadycznymi wrodzonymi wadami nerek i układu moczowego oraz chorobami nerek w zespole DiGeorge. Korelacje między genotypem a fenotypem sugerują, że te warianty są specyficzne dla defektów miąższu nerek (tj. Agenezji nerek lub hipodysplazji), a nie dla moczowodu i dolnych dróg moczowych. Obecność tych wariantów może jednak wskazywać na chorobę nerek u osób z pozornie izolowanymi wadami moczowodowymi, ponieważ u dwóch pacjentów z obturacyjną uropatią i odpływem pęcherzowo-moczowodowym, których stwierdziliśmy w tym badaniu, stwierdzono niewydolność nerek. Zaobserwowaliśmy, że delecje 22q11.2 były obecne w 1,1% naszej próbki 1093 pacjentów z agenezją nerek lub hipodysplazją, co sugeruje, że takie delecje stanowią drugi najpowszechniejszy wariant strukturalny związany z wrodzonymi wadami nerek i dróg moczowych po usunięciu 17q12, które powoduje torbiele nerek i zespół cukrzycowy, które stwierdziliśmy u 2,2% pacjentów z agenezją nerek lub hipodysplazją z tej samej kohorty. Nasze dane potwierdzają również hipotezę, że mikrodelecje 22q11,2 są medycznie ak- ceptującymi odmianami, które nadają predyspozycję do hipodysplazji nerek i choroby nerek.
Przegląd literatury wskazuje na obecność wad nerek i dróg moczowych u około jednej trzeciej pacjentów z delecjami chromosomu 22q11.2 obejmującymi LCR22 B i D lub C i D, 5,41 częstość występowania, która jest prawie identyczna z częstością nerek i wady dróg moczowych u pacjentów z zespołem DiGeorge a spowodowanym typowymi delecjami 22q11.2 obejmującymi LCR22 A i D.4,6,42 Te obserwacje, wraz z naszymi danymi, silnie sugerują, że chorobę nerek związaną z zespołem DiGeorge można przypisać w dużej mierze do haploinsufficiency jednego lub więcej genów zlokalizowanych pomiędzy LCR22 C i D.
Badania nad interakcjami genetycznymi z użyciem danio pręgowanego sugerowały złożoną architekturę genetyczną, w której haploinsuficiency chrupki miały silny szkodliwy wpływ na rozwój nerek, podczas gdy knockdown jej genów flankujących, aifm3 i snap29, generował fenotyp tylko z kosupresją. Zgodnie z tymi danymi, znaleźliśmy szkodliwe warianty CRKL, w tym przedwczesny allel ścinający, u około 1% pacjentów z sporadyczną wrodzoną agenezją nerek lub hipodysplazją. Uzyskaliśmy inne dane molekularne u ludzi, myszy i danio pręgowanego, które wspierały rolę CRKL w rozwoju dróg moczowych.
CRKL koduje białko adaptorowe, które reguluje wewnątrzkomórkowe przekazywanie sygnału z wielu czynników wzrostu, w tym czynników wzrostu fibroblastów43, które są kluczowymi regulatorami rozwoju nerek i dróg moczowych.44,45 Inaktywacja Crkl u myszy podsumowuje niektóre fenotypy zespołu DiGeorge a , w szczególności malformacje serca, 46,47, ale fenotyp nerek w zmutowanych zarodkach nie był dotąd badany Zaobserwowaliśmy, że genetyczna inaktywacja Crkl w modelu myszy powoduje fenotypy rozwojowe nerek i dróg moczowych, które przypominają wrodzone anomalie w ludzkim układzie moczowym.
Sugerujemy, że mutacje CRKL uwrażliwiają tło genetyczne i przyczyniają się do powstawania wrodzonych wad nerek i dróg moczowych u pacjentów z zespołem DiGeorge a. Możliwe, że w grę wchodzą także inne geny w obrębie lub poza miejscem zespołu DiGeorge a i delecje 22q11.2. Dwa z genów w regionie minimalnym były oporne na nasze badania i możliwe jest, że wariant delecyjny liczby kopii wpływa na ekspresję genów w chromosomie lub w innym miejscu w genomie, jak pokazano w przypadku innych wariantów liczby kopii. 48
Podsumowując, nasze podejście zapewnia wsparcie dla przyczynowej roli CRKL w patogenezie wad rozwojowych nerek. Takie wady występują szczególnie w kontekście zespołu DiGeorge a i delecji 22q11.2, a szerzej w sporadycznych wrodzonych wadach nerek i dróg moczowych.
[przypisy: objaw trousseau, nadczynność tarczycy objawy psychiczne, dentysta ursynow ]

Powiązane tematy z artykułem: dentysta ursynow nadczynność tarczycy objawy psychiczne objaw trousseau