Identyfikacja genów dla metabolizmu witaminy B12 cblD ad 8

To tłumaczy wyizolowaną kwasowość metylomalonową bez homocystynurii u Pacjentów 3 i 4 i jest zgodne z ratowaniem syntezy metioniny i metylokobalaminy w cblD-homocystynurii i połączonych komórkach CblD transfekowanych zmutowanymi allelami 57_64del i 160C . T. Na poparcie tej hipotezy o ponownym wprowadzaniu translacji , silna sekwencja konsensusowa Kozaka19 występuje w pozycjach cDNA 184-3 i 184 + 4 (A w pozycji -3 i G w pozycji +4) w genie MMADHC. Obydwaj pacjenci z wyizolowanym homocystynurią mają mutacje missense (545C . A, 746A . G i 776T . C), które są wystarczające do spowodowania niedoboru syntezy metylkobalaminy. Jednakże spekulujemy, że te mutacje pozwalają na tworzenie zmodyfikowanego białka z nienaruszoną domeną funkcjonalną do syntezy adenozylokobalaminy.
Pacjenci z połączoną homocystynurią i kwaśną amonią kwasu metylomalonowego niosą mutacje (419dupA, 696 + 1_4del i 748C . T), które według przewidywań prowadzą do przedwczesnych kodonów stop. Przypuszczamy, że mutacje te doprowadziłyby albo do defektywnego białka pozbawionego obu domen funkcjonalnych, albo do niskiego, w stanie stacjonarnym obfitości mRNA MMADHC, poprzez mechanizm rozpadu mRNA, w którym pośredniczy nonsens.
Te interpretacje implikują, że co najmniej dwie domeny funkcjonalne są obecne w białku cblD i że charakter i lokalizacja mutacji korelują z fenotypem biochemicznym. Jednak ta hipoteza pozostaje spekulatywna, dopóki nie zostanie udowodniona u większej liczby pacjentów. Alternatywną hipotezą jest to, że nawet w normalnych warunkach wytwarza się dwa białka. Nie znaleziono jednak dowodów na istnienie dwóch różnych transkryptów, a pojedynczy transkrypt MMADHC ratuje oba biochemiczne fenotypy. Ten gen można dodać do listy genów, o których wiadomo, że są związane z wieloma fenotypami obejmującymi różne subkomórkowe przedziały, takie jak pozbawiony hemów gen20 i gen wielosiarczkowy.21 Według naszej wiedzy MMADHC jest unikalny, ponieważ trzy różne biotypowe fenotypy obejmują zarówno szlaki cytozolowe i mitochondrialne.
Sekwencja białkowa MMADHC jest wysoce konserwatywna wśród różnych gatunków ssaków (Figura 3). MMADHC nie należy do żadnej wcześniej zidentyfikowanej rodziny genów, ale początkowo wybrano ją z powodu homologii z przypuszczalnym bakteryjnym transporterem ABC.
Chociaż segment 91 aminokwasów pomiędzy resztami 78 i 168 ma 28% identyczności i 46% podobieństwa z domniemanym składnikiem ATPazy transportera ABC z Salmonella enterica (YP_218380), białko cblD nie ma krytycznych motywów transporterów ABC, takich jak Walker A, Walker B i podpis ABC.22 To sprawia, że jest mało prawdopodobne, aby białko cblD było klasycznym transporterem ABC. Transportery ABC są różnorodną rodziną białek o wielu funkcjach; MMADHC może być nowym typem transportera ABC lub może być zaangażowany w kompleks, który ułatwia transport w sposób podobny do transportu ABC.
Nie wiadomo, w jaki sposób kobalamina wchodzi do mitochondriów u ludzi. Sugeruje się zarówno dyfuzję czynną, jak i dyfuzję bierną.23,24 W przypadku niektórych bakterii transport kobalaminy ułatwia dwa procesy. Po pierwsze, jest transportowany przez błonę zewnętrzną przez transporter BtuB, w którym pośredniczy TonB, 25 białko, które łączy energię od siły napędowej protonu z transportem kobalaminy. Po drugie, jest transportowany przez wewnętrzną błonę przez system transportowy BTUFCD ABC.22 C-końcowy region ludzkiego białka cblC (MMACHC) fałduje się w sposób podobny do TonB z Escherichia coli, 26 i ludzkiego białka cblD MMADHC , którego istnienie przewidzieliśmy, ma pewną identyczność sekwencji z transporterem ABC od S. enterica. Kusi do spekulacji, że geny MMACHC i MMADHC mogły ewoluować, aby spełniać role funkcjonalne, które są podobne do ich odpowiedników w bakteriach, poprzez tworzenie strukturalnie podobnych białek.
Podsumowując, badaliśmy siedmiu pacjentów z zaburzeniem cblD w metabolizmie witaminy B12. Stwierdziliśmy, że mutacje w genie, który wyznaczyliśmy jako MMADHC, są odpowiedzialne za tę wadę i wykazaliśmy, że różne mutacje są związane z każdym z trzech biochemicznych fenotypów tego zaburzenia.
[przypisy: nadczynność tarczycy objawy psychiczne, wyszukiwarka kodów icd 10, razer deathadder allegro ]

Powiązane tematy z artykułem: nadczynność tarczycy objawy psychiczne razer deathadder allegro wyszukiwarka kodów icd 10