Identyfikacja genów dla metabolizmu witaminy B12 cblD

Witamina B12 (kobalamina) jest niezbędnym kofaktorem w wielu szlakach metabolicznych. Wewnątrzkomórkowa konwersja kobalaminy do jej dwóch koenzymów, adenozylokobalaminy w mitochondriach i metylokobalamina w cytoplazmie jest konieczna do homeostazy kwasu metylomalonowego i homocysteiny. Dziewięć wad wewnątrzkomórkowego metabolizmu kobalaminy zostało zdefiniowanych za pomocą somatycznej analizy komplementacji. Jedna z tych wad, defekt cblD, może powodować wyizolowaną kwasowość metylomalonową, wyizolowaną homocystynurię lub oba. Osoby dotknięte obecnością mają wielotorowe nieprawidłowości kliniczne, w tym zmiany rozwojowe, hematologiczne, neurologiczne i metaboliczne. Gen odpowiedzialny za wadę cblD nie został zidentyfikowany. Metody
Przebadaliśmy siedmiu pacjentów z defektem cblD, a fibroblasty skóry z każdego badano w hodowli komórkowej. Przekazywanie chromosomu za pośrednictwem mikrokomórki i udoskonalone mapowanie genetyczne zostały wykorzystane do zlokalizowania odpowiedzialnego genu. Ten gen transfekowano do fibroblastów cblD w celu zbadania pod kątem uwalniania syntezy adenozylokobalaminy i metylokobalaminy.
Wyniki
Gen cblD był zlokalizowany na ludzkim chromosomie 2q23.2, a gen kandydujący, oznaczony jako MMADHC (kwas metylomalonowy, typ cblD i homocystynuria), został zidentyfikowany w tym regionie. Transfekcja MMADHC typu dzikiego uratowała fenotyp komórkowy, a znaczenie funkcjonalne zmutowanych alleli wykazano za pomocą transfekcji zmutowanymi konstruktami. Przewidywane białko MMADHC ma homologię sekwencji z bakteryjnym transporterem kasety wiążącej ATP i zawiera przypuszczalny motyw wiążący kobalaminę i przypuszczalną sekwencję targetowania mitochondrialnego.
Wnioski
Mutacje w genie, który wyznaczyliśmy jako MMADHC, są odpowiedzialne za defekt cblD w metabolizmie witaminy B12. Różne mutacje są związane z każdym z trzech biochemicznych fenotypów zaburzenia.
Wprowadzenie
Ryc. 1. Ryc. 1. Wewnątrzkomórkowy metabolizm kobalaminy i jego defekty. Do tej pory opisano dziewięć defektów grupy kobalaminowej w grupie dopełniacza. Kobalamina związana z transkobalaminą wchodzi do komórki za pośrednictwem endocytozy za pośrednictwem lizosomu i jest uwalniana przez proteolizę. Eksport z lizosomu do cytoplazmy jest wadliwy u pacjentów z defektem cblF. Etapy w cytozolu po uwolnieniu lizosomu są nadal niejasne, ale są definiowane przez grupy dopełniacza cblC i cblD. Ponadto dokładna forma kobalaminy na tym etapie jest niejasna (jak wskazuje Cblx ). W cytoplazmie kobalamina jest redukcyjnie metylowana przez reduktazę syntazy metioninowej (cblE) do metylokobalaminy, kofaktora syntazy metioninowej (cblG). Po transporcie do mitochondrium kobalamina przekształca się w adenozylokobalaminę, kofaktor mutaza metylomonylo-koenzymu A (CoA) (mut), przez adenozylotransferazę kobalaminy (cblB). Dokładna rola białka związanego z grupą dopełniacza cblA jest niejasna. Nasze badania pokazują, że białko cblD stanowi punkt rozgałęzienia między szlakami cytozolowymi i mitochondriami, kontrolowanymi odpowiednio przez wariant cblD-methylmalonic aciduria i wariant cblD-homocystinuria. Pokazujemy również, że grupa dopełniacza cblH jest identyczna z grupą kwasu kblD-metylomalonowego.
Witamina B12 (kobalamina) jest niezbędna do prawidłowego rozwoju i przeżycia u ludzi i musi być otrzymywana z produktów zwierzęcych lub suplementów
[hasła pokrewne: endermologie lpg, objaw trousseau, dieta niskowęglowodanowa co jeść ]

Powiązane tematy z artykułem: dieta niskowęglowodanowa co jeść endermologie lpg objaw trousseau