T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer ad 6

To odkrycie wykazało, że utrata docelowego antygenu nie była odpowiedzialna za postępujący charakter zmiany. Jednak analiza liczby kopii chromosomalnych wykazała, że postępująca zmiana chorobowa zawierała kilka nieprawidłowości genetycznych różnych od innych guzów, które zostały wycięte przed terapią komórkową, w tym obojętna pod względem kopii utrata heterozygotyczności na chromosomie 6, która koduje locus HLA (Fig. S5). w Dodatku Uzupełniającym). Kopia utraconego chromosomu 6 zakodowała allel HLA-C * 08: 02 (Figura 3). Continue reading „T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer ad 6”

T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer ad 5

Żaden z tych receptorów komórek T reaktywnych wobec G12D nie został wykryty w krwi obwodowej pacjenta tydzień przed infuzją (częstość <0,0002%). Po terapii komórkowej zaobserwowano dramatyczne różnice w wszczepianiu receptorów komórek T reaktywnych wobec KRAS G12D. Najbardziej dominujący klonotyp komórek T w infuzji (w przybliżeniu 7,3 x 1010 komórek) nie został wykryty we krwi 40 dni po terapii komórkowej, podczas gdy pozostałe klony komórek T reaktywne wobec G12D zostały wykryte w tym punkcie czasowym. Klony komórek T, które przetrwały w krwi obwodowej stanowiły 10,4%, 4,5% i 0,005% wszystkich limfocytów T krwi obwodowej w około 9 miesięcy po terapii komórkowej, a najbardziej dominujący klon limfocytów T we krwi obwodowej w tym obwodzie. czas był zmutowanym reaktywnym wobec TRBV10-02 receptorem komórek T reaktywnym względem KRAS G12D (Figura 2A i Tabela S2 w dodatkowym dodatku). Continue reading „T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer ad 5”

T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer czesc 4

Spośród tych zmian sześć z nich uległo całkowitemu regresowi lub wykazywało ciągłą regresję 9 miesięcy po leczeniu (ryc. 1B). Terapia nie wykazała działań niepożądanych po odzyskaniu przez pacjenta efektów leczenia interleukiną-2. Pacjent został wypisany ze szpitala 2 tygodnie po terapii komórkowej. Resekcja lewego płuca w lewym dolnym odcinku płuca została przeprowadzona około 9 miesięcy po terapii komórkowej w celu usunięcia jedynego postępującego uszkodzenia (zmiana 3), jak również zmiany odpowiadającej (zmiana 2), która była ujemna w tomografii emisyjnej pozytronowej. Continue reading „T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer czesc 4”

T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer cd

Większość tych komórek T wytwarzała wiele cytokin efektorowych (interferon-., czynnik martwicy nowotworu i interleukina-2) i wykazywała potencjał cytolityczny (Figura 1A). Po tej terapii podawano pięć dawek interleukiny-2 (720 000 IU na kilogram), która była ograniczona ze względu na zmęczenie zgłaszane przez pacjenta. Wszystkie siedem przerzutowych zmian w płucach uległo regresji podczas pierwszej wizyty kontrolnej przeprowadzonej 40 dni po terapii komórkowej, a pacjent miał 9-miesięczną odpowiedź częściową (zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w przypadku guzów litych) do momentu aż jedno uszkodzenie (zmiana 3) miało postęp (fig. 1B). Ta zmiana została wycięta, a pacjent pozostał klinicznie wolny od choroby 4 miesiące po resekcji płuca. Continue reading „T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer cd”

T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer ad

W tej próbie badamy hodowle limfocytów naciekających nowotwór otrzymanych od każdego pacjenta pod względem reaktywności wobec wszystkich zidentyfikowanych zmutowanych neoepitopów wyrażanych przez ich autologiczny nowotwór . Jeśli rozpoznajemy kultury reaktywne wobec neoepitopów, kultury te są wybierane i stosowane w autologicznej terapii komórkowej, niezależnie od tożsamości docelowego neoepitopu. W Patencie 4095 wyjściowa tomografia komputerowa (CT) ujawniła chorobę płuc jako jedyne źródło progresji raka. Trzy z 10 zmian w płucach (o maksymalnej średnicy 0,6 cm, 0,8 cm i 1,0 cm) usunięto za pomocą wideo-asystowanej operacji torakoskopowej (VATS), a 24 indywidualne hodowle limfocytów infiltrujących nowotwór wygenerowano z wielu fragmentów nowotworu . Próbki 3 uszkodzeń również poddano sekwencjonowaniu w pełnym egzomie (mediana głębokości sekwencjonowania zmian: 128, 131 i 163) i sekwencjonowaniu transkryptomu, aby zidentyfikować mutacje wyrażane przez guzy. Continue reading „T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer ad”

T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer

Zidentyfikowaliśmy poliklonalną odpowiedź komórek T CD8 + przeciwko zmutowanemu KRAS G12D w limfocytach infiltrujących nowotwór uzyskanych od pacjenta z przerzutowym rakiem jelita grubego. Zaobserwowaliśmy obiektywną regresję wszystkich siedmiu przerzutów do płuc po infuzji limfocytów infiltrujących w przybliżeniu 1,11 × 1011 HLA-C * 08: 02, złożonych z czterech różnych klonów limfocytów T, które specyficznie skierowały się do KRAS G12D. Jednak jedna z tych zmian postępowała po ocenie w 9 miesięcy po leczeniu. Zmiana została usunięta i stwierdzono utratę haplotypu chromosomu 6 kodującego cząsteczkę głównego kompleksu zgodności tkankowej HLA-C * 08: 02 klasy I (MHC). Utrata ekspresji tej cząsteczki zapewniła bezpośredni mechanizm uchylania się od chorób nowotworowych. Continue reading „T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer”

Wysoko Trwały Inhibitor RNAi PCSK9 ad 8

Wszystkie działania niepożądane miały łagodny lub umiarkowany stopień nasilenia. Pojedyncze dawki inclisiranu wynoszące 300 mg lub więcej oraz wszystkie schematy wielokrotnych dawek, które badaliśmy, były związane ze zmniejszeniem poziomów krążących cholesterolu PCSK9 i LDL w 84 dni po przyjęciu pierwszej dawki. Zaobserwowaliśmy obniżenie poziomu PCSK9 do 83,8% oraz cholesterolu LDL do 59,7%. Zaobserwowaliśmy także obniżenie poziomu cholesterolu LDL w surowicy, gdy inclisiran podawano pacjentom przyjmującym stabilne dawki statyn. Odkrycia te uzupełniają wcześniejsze niekliniczne dane 17 i kliniczne.15,18,19, które potwierdzają zdolność ogólnie stosowanych środków terapeutycznych RNAi do hamowania syntezy docelowych białek pochodzących z wątroby. Continue reading „Wysoko Trwały Inhibitor RNAi PCSK9 ad 8”

Wysoko Trwały Inhibitor RNAi PCSK9 ad 7

Wpływ na poziomy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) w lipoproteinie, według grupy badanej i kohorty dawki. Poniżej przedstawiono efekty (średnie zmiany procentowe w stosunku do wartości wyjściowej) inliziranu lub placebo na poziom cholesterolu LDL w surowicy w czasie. Wartości wyjściowe były średnią wszystkich pomiarów przeprowadzonych przed pierwszą dawką. W przypadku kohort pojedynczej dawki dane dla grupy placebo obejmują wszystkich uczestników; w przypadku kohort wielokrotnych dawek, dane dla grupy placebo przedstawiono w zależności od tego, czy uczestnicy przyjmowali lub nie przyjmowali stabilnej dawki podstawowej statynoterapii. I słupki reprezentują standardowe błędy. Continue reading „Wysoko Trwały Inhibitor RNAi PCSK9 ad 7”

Wysoko Trwały Inhibitor RNAi PCSK9 ad 6

Zmiana poziomów proleków podtylizyny-kekstyny białka proproteiny-Kexin typu 9 (PCSK9), zgodnie z grupą badawczą i kohortą dawki. Wykazano wpływ (średnie wartości procentowe zmian od linii bazowej) pojedynczych lub wielokrotnych dawek inclisiranu lub placebo na poziomy w osoczu PCSK9 w czasie. Wartości wyjściowe były średnią wszystkich pomiarów uzyskanych przed pierwszą dawką. W przypadku kohort pojedynczej dawki dane dla grupy placebo obejmują wszystkich uczestników; w przypadku kohort wielokrotnych dawek, dane dla grupy placebo przedstawiono w zależności od tego, czy uczestnicy przyjmowali lub nie przyjmowali stabilnej dawki podstawowej statynoterapii. I słupki reprezentują standardowe błędy. Continue reading „Wysoko Trwały Inhibitor RNAi PCSK9 ad 6”

Wysoko Trwały Inhibitor RNAi PCSK9 ad 5

Pełny plan analizy statystycznej jest dostępny z protokołem na stronie. Wyniki
Uczestnicy
Tabela 1. Tabela 1. Charakterystyka demograficzna i kliniczna uczestników na poziomie wyjściowym (populacja bezpieczeństwa). Schemat blokowy przedstawiający randomizację i obserwację uczestników przedstawiono na ryc. Continue reading „Wysoko Trwały Inhibitor RNAi PCSK9 ad 5”