Ostre zapalenie mięśnia sercowego z blokadą immunologiczną Checkpoint czesc 4

Obydwaj pacjenci mieli częste sekwencje receptorów komórek T o wysokiej częstotliwości w naciekach z mięśnia sercowego, mięśni szkieletowych i nowotworów (Figura 2). Specyficzne klony dzielone zostały rozwinięte w nowotworach po leczeniu inhibitorem punktu kontrolnego. Najobszerniejszy receptor komórek T w mięśniu sercowym i mięśniu szkieletowym u Pacjenta 2 również znacznie się powiększył w guzie po leczeniu. (Rys. S3 i Przeciwnie, w Pacjentach nie dominował żaden specyficzny klonotyp. Continue reading „Ostre zapalenie mięśnia sercowego z blokadą immunologiczną Checkpoint czesc 4”

Ostre zapalenie mięśnia sercowego z blokadą immunologiczną Checkpoint cd

Każdy z nich otrzymał ipilimumab i niwolumab w badaniach klinicznych (NCT02320058 i NCT02224781). Analiza histopatologiczna serca u Pacjenta wykazała intensywny, niejednolity naciek limfocytarny w mięśniu sercowym, który również obejmował zatokę sercową i węzły przedsionkowo-komorowe (Figura 1C). Nie odnotowano eozynofilowych ziarniaków ani olbrzymich komórek. Podobnie, mięśnie szkieletowe wykazały zniszczenie limfocytów izolowanych miocytów (ryc. S2 w dodatku uzupełniającym). Continue reading „Ostre zapalenie mięśnia sercowego z blokadą immunologiczną Checkpoint cd”

Ostre zapalenie mięśnia sercowego z blokadą immunologiczną Checkpoint ad

Elektrokardiografia (EKG) wykazała wydłużenie odstępu PR z prawidłowymi zespołami QRS i brak oznak niedokrwienia. W ciągu 24 godzin rozwinęło się nowe opóźnienie przewodzenia śródkomorowego, po którym nastąpił pełny blok serca (ryc. 1A). Sercowe echokardiogramy ujawniły zachowaną funkcję skurczową lewej komory, z frakcją wyrzutową obliczoną jako 73% (patrz Wideo 1, dostępne z pełnym tekstem tego artykułu na). Była leczona dużymi dawkami glikokortykosteroidów (dożylny metyloprednizolon podawany w dawce mg na kilogram na dzień) w ciągu 24 godzin po przyjęciu, ale postępujące pogorszenie kliniczne nastąpiło z powodu niewydolności narządów wielonarządowych i opornego częstoskurczu komorowego (Figura 1B), z którego nie mogła być reanimowany. Continue reading „Ostre zapalenie mięśnia sercowego z blokadą immunologiczną Checkpoint ad”

Ostre zapalenie mięśnia sercowego z blokadą immunologiczną Checkpoint

Inhibitory punktów kontrolnych mają poprawione wyniki kliniczne związane z licznymi nowotworami, ale mogą wystąpić wysokiej jakości, immunologiczne zdarzenia niepożądane, szczególnie w przypadku immunoterapii skojarzonej. Zgłaszamy przypadki dwóch pacjentów z czerniakiem, u których rozwinęło się śmiertelne zapalenie mięśnia sercowego po leczeniu ipilimumabem i niwolumabem. U obu pacjentów wystąpił rozwój miopatii z rabdomiolizą, wczesną postępującą i oporną na leczenie niestabilnością elektryczną serca oraz zapalenie mięśnia sercowego z silną obecnością nacieków komórek T i makrofagów. Selektywne klonalne populacje limfocytów T naciekające mięsień sercowy były identyczne z tymi obecnymi w nowotworach i mięśniach szkieletowych. Badania dotyczące nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii pokazują, że zapalenie mięśnia sercowego występowało u 0,27% pacjentów leczonych kombinacją ipilimumabu i niwolumabu, co sugeruje, że nasi pacjenci mieli rzadką, potencjalnie śmiertelną, reakcję lekową wywołaną komórkami T. Continue reading „Ostre zapalenie mięśnia sercowego z blokadą immunologiczną Checkpoint”

Wysoko Trwały Inhibitor RNAi PCSK9 czesc 4

Uczestnicy zostali poddani randomizacji, a leczenie rozpoczęto w dniu 0. Uczestnicy byli oceniani jako ambulatoryjni pod kątem bezpieczeństwa, profilu działań niepożądanych i farmakodynamicznych punktów końcowych w określonych czasach w całym okresie badania (56 dni dla fazy pojedynczej dawki, i .84 dni dla faza wielokrotnego dawkowania). Farmakodynamiczne punkty końcowe oceniano przez dodatkowy miesiąc po zakończeniu oceny profilu bezpieczeństwa i działania ubocznego. Uznano, że uczestnicy zakończyli badanie zgodnie z protokołem po ostatniej planowanej kontroli bezpieczeństwa i farmakodynamicznej obserwacji. Jeśli podczas tej wizyty ostatnie trzy poziomy cholesterolu LDL wynosiły średnio poniżej 80% wartości początkowej, monitorowanie farmakodynamiczne kontynuowano co 2 tygodnie przez miesiąc, a następnie co 4 tygodnie, aż trzy ostatnie średnie stężenia cholesterolu LDL wynosiły średnio 80% lub więcej wartości początkowej lub do 180 dni po ostatniej dawce inclisiranu lub placebo, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Continue reading „Wysoko Trwały Inhibitor RNAi PCSK9 czesc 4”

Wysoko Trwały Inhibitor RNAi PCSK9 cd

Protokół badania, dostępny na stronie, został opracowany przez Alnylam Pharmaceuticals, The Medicines Company oraz głównych badaczy i został zatwierdzony przez National Research Ethics Service Committee w London-Brent w Wielkiej Brytanii. Badanie przeprowadzono na dwóch umowach badawczych w Wielkiej Brytanii (Richmond Pharmacology i Covance). Dane zostały zebrane przez badaczy i przeanalizowane przez Covance i Alnylam Pharmaceuticals. Wszyscy autorzy zinterpretowali dane, pomogli przygotować manuskrypt i podjęli decyzję o przesłaniu rękopisu do publikacji. Pomoc redakcyjną, finansowaną przez Alnylam Pharmaceuticals, dostarczyły Greensplash i Spencer Fontayne. Continue reading „Wysoko Trwały Inhibitor RNAi PCSK9 cd”

Wysoko Trwały Inhibitor RNAi PCSK9 ad

Mutacje utraty funkcji PCSK9 wiążą się z niskim poziomem cholesterolu LDL w krążeniu i zmniejszeniem ryzyka sercowo-naczyniowego98,9, bez widocznych negatywnych konsekwencji dla zdrowia.10 Przeciwciała blokujące PCSK9, podawane raz lub dwa razy w miesiącu, obniżają poziom krążącej PCSK9 i obniżają poziom cholesterolu LDL.5,11,12 Wstępne dane sugerują, że długotrwałe leczenie takimi przeciwciałami wiąże się z mniejszą częstością incydentów sercowo-naczyniowych niż placebo.13 , 14 Jednak przeciwciała PCSK9 mają krótki czas działania, co wymaga częstych iniekcji podskórnych .5,11,12
Niedawno odkrytym sposobem zmniejszania poziomów PCSK9 jest podawanie małych interferujących cząsteczek RNA (siRNA). 15 Cząsteczki siRNA angażują się w naturalną ścieżkę interferencji RNA (RNAi) przez wiązanie wewnątrzkomórkowe z indukowanym przez RNA kompleksem wyciszania (RISC), umożliwiając do rozszczepiania cząsteczek informacyjnego RNA (mRNA) kodujących specyficznie PCSK9. Rozszczepiony mRNA ulega degradacji, a zatem jest niedostępny dla translacji białka, co powoduje obniżenie poziomu białka PCSK9. Pojedynczy RISC związany z siRNA jest katalityczny i rozszczepia wiele transkryptów. Ta charakterystyka może być ważna podczas stosowania statyn, które zwiększają produkcję PCSK9, potencjalnie ograniczając skuteczność leków. Continue reading „Wysoko Trwały Inhibitor RNAi PCSK9 ad”

Wysoko Trwały Inhibitor RNAi PCSK9

Inclisiran (ALN-PCSsc) jest długo działającym środkiem leczniczym interferencji RNA (RNAi), który hamuje syntezę konwertazy proppoteinowej subtylizyny-keksyny typu 9 (PCSK9), która jest celem obniżenia poziomu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). Metody
W tej fazie próbnie przydzielono losowo zdrowych ochotników z poziomem cholesterolu LDL wynoszącym co najmniej 100 mg na decylitr w stosunku 3: do wstrzyknięcia podskórnego inlazyranu lub placebo w fazie pojedynczej dawki (w dawka 25, 100, 300, 500 lub 800 mg) lub faza wielokrotnych dawek (125 mg tygodniowo dla czterech dawek, 250 mg co drugi tydzień dla dwóch dawek lub 300 lub 500 mg co miesiąc dla dwóch dawek, z lub bez jednoczesna terapia statynami); każda kohorta dawki obejmowała od czterech do ośmiu uczestników. Zbadano bezpieczeństwo, profil działań ubocznych i miary farmakodynamiczne (poziom PCSK9, poziom cholesterolu LDL i badawcze zmienne lipidowe).
Wyniki
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były kaszel, ból mięśniowo-szkieletowy, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, ból głowy, ból pleców i biegunka. Wszystkie działania niepożądane miały łagodny lub umiarkowany stopień nasilenia. Continue reading „Wysoko Trwały Inhibitor RNAi PCSK9”

Ostre zapalenie mięśnia sercowego z blokadą immunologiczną Checkpoint ad 6

Pod tym względem glukokortykoidy o wysokiej dawce wydawały się stępić trwające zapalenie i miały wpływ na obniżenie poziomu fosfokinazy kreatynowej i troponiny, ale dane nie są zgodne z dyrektywą. Staraliśmy się mechanistycznie scharakteryzować te nieprawidłowe reakcje odpornościowe. Warto zauważyć, że tkanka mięśni poprzecznie prążkowanych (serca i szkieletu) i nowotwór były jedynymi uszkodzonymi tkankami. U wszystkich typów tkanek obserwowano silne nacieki limfocytów T, aktywację i ekspansję klonalną ze wskazaniami wspólnych receptorów komórek T o wysokiej częstotliwości. Istnieje kilka możliwych mechanizmów obserwowanych efektów toksycznych. Continue reading „Ostre zapalenie mięśnia sercowego z blokadą immunologiczną Checkpoint ad 6”

T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer

Zidentyfikowaliśmy poliklonalną odpowiedź komórek T CD8 + przeciwko zmutowanemu KRAS G12D w limfocytach infiltrujących nowotwór uzyskanych od pacjenta z przerzutowym rakiem jelita grubego. Zaobserwowaliśmy obiektywną regresję wszystkich siedmiu przerzutów do płuc po infuzji limfocytów infiltrujących w przybliżeniu 1,11 × 1011 HLA-C * 08: 02, złożonych z czterech różnych klonów limfocytów T, które specyficznie skierowały się do KRAS G12D. Jednak jedna z tych zmian postępowała po ocenie w 9 miesięcy po leczeniu. Zmiana została usunięta i stwierdzono utratę haplotypu chromosomu 6 kodującego cząsteczkę głównego kompleksu zgodności tkankowej HLA-C * 08: 02 klasy I (MHC). Utrata ekspresji tej cząsteczki zapewniła bezpośredni mechanizm uchylania się od chorób nowotworowych. Continue reading „T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer”