T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer ad 6

To odkrycie wykazało, że utrata docelowego antygenu nie była odpowiedzialna za postępujący charakter zmiany. Jednak analiza liczby kopii chromosomalnych wykazała, że postępująca zmiana chorobowa zawierała kilka nieprawidłowości genetycznych różnych od innych guzów, które zostały wycięte przed terapią komórkową, w tym obojętna pod względem kopii utrata heterozygotyczności na chromosomie 6, która koduje locus HLA (Fig. S5). w Dodatku Uzupełniającym). Kopia utraconego chromosomu 6 zakodowała allel HLA-C * 08: 02 (Figura 3). Tak więc, genetyczna utrata elementu restrykcyjnego HLA, która była wymagana do rozpoznania przez komórki T reaktywne wobec G12D KRAS, zapewniała bezpośredni mechanizm uchylania się odporności przez postępujące uszkodzenie. Dyskusja
Zgłaszamy regresję przerzutowego raka jelita grubego, po którym następuje uchylanie się odporności od jednej zmiany po adopcyjnym przeniesieniu komórek T skierowanych konkretnie na zmutowany KRAS G12D. Cztery zidentyfikowane klonotypy komórek T specyficzne wobec G12D wykazywały wysoce zmienne poziomy wszczepienia do krwi obwodowej po leczeniu. Analiza cytometrii przepływowej wlewanych limfocytów naciekających nowotwór przy użyciu tetramerów specyficznych dla KRAS G12D wykazała, że najwyższy utrzymujący się reaktywny klon komórek T, który rozpoznał epitop KRAS G12D 10mer, zawierał zwiększoną częstotliwość komórek T wyrażających CD28 i CD57 jako jak również komórki T, które miały centralny fenotyp pamięci (CD45RO + CD62L +), który był mniej zróżnicowany niż te inne komórki T w produkcie do infuzji (Fig. S6 w Dodatku Aneks).
Obecnie 12 pacjentów z przerzutowymi nowotworami przewodu pokarmowego leczono różnymi częstotliwościami prospektywnie zidentyfikowanych limfocytów T ukierunkowanych na spersonalizowane zmutowane neoantygeny. Jednak pacjent opisany w tym raporcie był jedynym, który był leczony wzbogaconą populacją komórek T skierowanych przeciwko zmutowanym KRAS. Zidentyfikowaliśmy endogenną reaktywność komórek T CD8 + przeciwko zmutowanemu KRAS tylko u jednego innego pacjenta z przerzutowym rakiem okrężnicy (Patient 3995), 20 i ten pacjent nie miał odpowiedzi na terapię komórkową. Jednak w przypadku pacjenta 3995 jedynie 0,002% komórek wlewu kierowało KRAS G12D, możliwą przyczyną braku odpowiedzi przeciwnowotworowej. Receptor komórek T specyficzny względem K15S G12D, który został wyizolowany z Pacjenta 3995, był również ograniczony przez HLA-C * 08: 02 i, intrygująco, podzielił identyczną sekwencję identycznego regionu 3 determinującego łańcuch alfa receptora komórek T (CDR3). receptorów komórek T reaktywnych względem KRAS G12D, które zidentyfikowano od Pacjenta 4095 (Tabela S2 i Fig. Uważa się, że podział identycznych łańcuchów receptora komórek T pomiędzy osobnikami jest niezwykle rzadkim zdarzeniem, ale może wystąpić w tak zwanych publicznych reakcjach komórek T, które mogą dominować w odpowiedzi na dany wspólny antygen, taki jak te wirusy.22
Identyfikacja receptorów limfocytów T z ograniczonym HLA-C * 08: 02, które są ukierunkowane na neoepitopy KRAS G12D, daje możliwość opracowania terapii genowej receptora komórek T skierowanej przeciwko wspólnej mutacji powodowanej przez różne typy raka. Taka terapia ma tę zaletę, że celuje w cząsteczkę, która jest biologicznie ważna dla postępu nowotworu i która prawdopodobnie ulega ekspresji klonalnej w nowotworze, podczas gdy nie ulega ekspresji w prawidłowych tkankach. W Stanach Zjednoczonych allel HLA-C * 08: 02 jest wyrażany w około 8% białych i 11% czarnych, podczas gdy mutację GRAD KRAS najczęściej stwierdza się w raku trzustki (około 45%) i raku okrężnicy (około 13%). Tak więc wysoka częstość występowania ekspresji KRAS G12D w tych i innych rakach oznacza, że w samych Stanach Zjednoczonych tysiące pacjentów rocznie będzie potencjalnie kwalifikować się do immunoterapii opartej na komórkach T skierowanej do KRAS G12D. HLA-A * 11: 01-restrykcyjne receptory komórek T reaktywne względem GRAD GRAD i KRAS G12V zostały wyizolowane z immunizowanych myszy transgenicznych HLA-A * 11: 01, 23 chociaż receptory te nie zostały jeszcze ocenione w badaniach klinicznych.
W Patencie 4095 znaleźliśmy bezpośrednie dowody unikania przez nowotwór odporności na jedną zmianę przez utratę heterozygotyczności kopii chromosomu 6, która zakodowała HLA-C * 08: 02 (Figura 3 i Fig. S5 w Dodatku Aneks). Obecność tej cząsteczki jest wymagana do bezpośredniego rozpoznania nowotworu przez przeniesione komórki T specyficzne dla KRAS G12D. Utrata heterozygotyczności w locus HLA była obserwowana w ludzkich rakach i może stanowić przeszkodę, którą trzeba przezwyciężyć, aby zwiększyć skuteczność immunoterapeutyczną u niektórych pacjentów. [24] W takich przypadkach antygeny kierujące do celu, które są prezentowane przez pozostałą klasę HLA I, allele lub wykorzystują odpowiedź komórek T CD4 + lub wrodzony układ immunologiczny przeciwko rakowi może być konieczna do wywołania trwałej odpowiedzi klinicznej.
[podobne: nieżyt oskrzeli, wyszukiwarka kodów icd 10, dieta niskowęglowodanowa co jeść ]

Powiązane tematy z artykułem: dieta niskowęglowodanowa co jeść nieżyt oskrzeli wyszukiwarka kodów icd 10