T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer

Zidentyfikowaliśmy poliklonalną odpowiedź komórek T CD8 + przeciwko zmutowanemu KRAS G12D w limfocytach infiltrujących nowotwór uzyskanych od pacjenta z przerzutowym rakiem jelita grubego. Zaobserwowaliśmy obiektywną regresję wszystkich siedmiu przerzutów do płuc po infuzji limfocytów infiltrujących w przybliżeniu 1,11 × 1011 HLA-C * 08: 02, złożonych z czterech różnych klonów limfocytów T, które specyficznie skierowały się do KRAS G12D. Jednak jedna z tych zmian postępowała po ocenie w 9 miesięcy po leczeniu. Zmiana została usunięta i stwierdzono utratę haplotypu chromosomu 6 kodującego cząsteczkę głównego kompleksu zgodności tkankowej HLA-C * 08: 02 klasy I (MHC). Utrata ekspresji tej cząsteczki zapewniła bezpośredni mechanizm uchylania się od chorób nowotworowych. Zatem wlew komórek CD8 + skierowanych przeciwko zmutowanej, opartej na KRAS, skutecznej immunoterapii przeciwnowotworowej przeciwko rakowi, który eksprymuje zmutowane KRAS G12D i HLA-C * 08: 02.
Wprowadzenie
Terapia adoptywna komórek z użyciem rozszerzonych ex vivo limfocytów naciekających nowotwór doprowadziła do trwałej całkowitej regresji nowotworów u 20 do 25% pacjentów z przerzutowym czerniakiem.1,2 Ten efekt prawdopodobnie zachodzi za pośrednictwem komórek T, które specyficznie celują w zmutowane peptydy kodowane przez de novo mutacje somatyczne, które są znane jako neoepitopy.3-8 Dowody korelacyjne sugerują, że reakcje kliniczne u pacjentów z rakiem po podaniu inhibitorów punktów kontrolnych mogą również być mediowane przez limfocyty T reaktywne wobec neoepitopów. 9-14 Bezpośrednie dowody na użyteczność terapeutyczną celowanie neoepitopów obserwowano u pacjentów z przerzutowym rakiem dróg żółciowych, którzy mieli regresję nowotworu, która trwała przez 35 miesięcy po wlewie 95% czystej populacji limfocytów T CD4 +, które celowały w zmutowany epitop ERBB2IP wyrażany przez jej guzy.15 Zatem, strategie, które wykorzystanie odpowiedzi komórek T przeciwko zmutowanym antygenom nowotworowym może przynieść kliniczną korzyść pacjentom z nowotworem.
Kierowanie mutacji kierowców jest koncepcyjnie atrakcyjne, ponieważ są one specyficzne dla nowotworu, ważne biologicznie dla postępu nowotworu i prawdopodobnie ulegają ekspresji we wszystkich komórkach nowotworowych.16 Mutacje w onkogenie KRAS są częste i przyczyniają się do powstawania i rozwoju wielu ludzi. nowotwory. Ogromna większość mutacji KRAS to nawracające mutacje kierowców gorących punktów , które występują w kodonie 12, 13 lub 61, przy czym kodon 12 jest najczęstszym miejscem mutacji. Konwersja aminokwasu glicyny (G) do kwasu asparaginowego (D) w tym miejscu, określana dalej jako KRAS G12D, jest najczęstszym mutantem KRAS w ludzkich nowotworach przewodu pokarmowego i została zidentyfikowana w około 45% raków trzustki i 13 % nowotworów jelita grubego.17,18 Pomimo dziesięcioleci badań, obecnie nie ma leku ani szczepionki, która mogłaby skutecznie atakować białko G12D KRAS u ludzi. Tutaj opisujemy kliniczne i biologiczne odkrycia u pacjenta z przerzutowym rakiem jelita grubego, u którego nastąpiła regresja guza po podaniu cytotoksycznych komórek T skierowanych przeciwko zmutowanemu KRAS G12D.
Opis przypadku
50-letnia kobieta z przerzutowym rakiem jelita grubego (Patient 4095) została włączona do trwającego badania fazy 2 (ClinicalTrials.gov number, NCT01174121), którego celem było sprawdzenie, czy adoptywny transfer ex vivo ekspandowanych limfocytów naciekających nowotwór zawiera Komórki T ukierunkowane na spersonalizowane nowotwory neoepitopowe (terapia komórkowa) mogą pośredniczyć w regresji przerzutowych nowotworów litych
[hasła pokrewne: glamid żel, afronis opinie, nafta destylowana ]

Powiązane tematy z artykułem: afronis opinie glamid żel nafta destylowana