Wysoko Trwały Inhibitor RNAi PCSK9 ad

Mutacje utraty funkcji PCSK9 wiążą się z niskim poziomem cholesterolu LDL w krążeniu i zmniejszeniem ryzyka sercowo-naczyniowego98,9, bez widocznych negatywnych konsekwencji dla zdrowia.10 Przeciwciała blokujące PCSK9, podawane raz lub dwa razy w miesiącu, obniżają poziom krążącej PCSK9 i obniżają poziom cholesterolu LDL.5,11,12 Wstępne dane sugerują, że długotrwałe leczenie takimi przeciwciałami wiąże się z mniejszą częstością incydentów sercowo-naczyniowych niż placebo.13 , 14 Jednak przeciwciała PCSK9 mają krótki czas działania, co wymaga częstych iniekcji podskórnych .5,11,12
Niedawno odkrytym sposobem zmniejszania poziomów PCSK9 jest podawanie małych interferujących cząsteczek RNA (siRNA). 15 Cząsteczki siRNA angażują się w naturalną ścieżkę interferencji RNA (RNAi) przez wiązanie wewnątrzkomórkowe z indukowanym przez RNA kompleksem wyciszania (RISC), umożliwiając do rozszczepiania cząsteczek informacyjnego RNA (mRNA) kodujących specyficznie PCSK9. Rozszczepiony mRNA ulega degradacji, a zatem jest niedostępny dla translacji białka, co powoduje obniżenie poziomu białka PCSK9. Pojedynczy RISC związany z siRNA jest katalityczny i rozszczepia wiele transkryptów. Ta charakterystyka może być ważna podczas stosowania statyn, które zwiększają produkcję PCSK9, potencjalnie ograniczając skuteczność leków. Lipidowa nanocząsteczka ALN-PCS, dożylna formulacja siRNA, która hamuje syntezę PCSK9, została wykazana w małym badaniu fazy w celu zmniejszenia poziomów cholesterolu PCSK9 i LDL u dorosłych ochotników.15
Inclisiran (ALN-PCSsc) jest długo działającym, dostarczanym podskórnie, syntetycznym siRNA skierowanym przeciw PCSK9, który jest skoniugowany z trójantenowymi węglowodanami N-acetylogalaktozaminy. Te węglowodany wiążą się z obfitymi receptorami asialoglikoproteiny wyrażonymi w wątrobie, prowadząc do wychwytu inyliranu szczególnie do hepatocytów. 16 SiRNA zmodyfikowano kombinacją tiofosforanu, 2 -O-metylo-nukleotydu i 2 -fluoro-nukleotydów w celu polepszenia stabilności molekularnej. 16 W badaniach przedklinicznych z udziałem naczelnych innych niż człowiek dawki większe niż 3 mg na kilogram masy ciała powodowały zmniejszenie o ponad 80% stężenia PCSK9 w osoczu i około 60% obniżenie stężenia cholesterolu LDL w surowicy, przy czym maksymalne działanie trwało ponad 30 dni, z bardzo powolnym powrotem do poziomów wyjściowych w okresie od 90 do 120 dni po podaniu (dane niepublikowane). W tym badaniu fazy oceniano bezpieczeństwo, profil działań ubocznych i działanie farmakodynamiczne infliriranu po podaniu podskórnym w dawkach pojedynczych lub wielokrotnych zdrowym ochotnikom, u których poziom cholesterolu LDL wynosił co najmniej 100 mg na decylitr (2,60 mmol na litr) oraz u niewielkiej liczby uczestników przyjmujących stabilną dawkę statynoterapii.
Metody
Projekt badania i nadzór
Badanie randomizowane, z pojedynczą ślepą próbą i kontrolowaną placebo przeprowadziliśmy w dwóch etapach – fazie pojedynczej dawki (z rosnącymi dawkami dla kolejnych grup pacjentów), po której następowała faza wielokrotnych dawek (ryc. S1 w dodatku uzupełniającym, dostępna z pełnym tekstem tego artykułu na). Badanie miało prospektywną definicję adaptacyjnej konstrukcji, która pozwalała na modyfikację, w kolejnych kohortach, schematów dawkowania, harmonogramów oceny i czasu obserwacji na podstawie obserwacji uczestników, którzy byli już włączeni do badania i zgodnie z decyzjami dokonane przez komisję ds. przeglądu bezpieczeństwa (patrz Dodatek dodatkowy).
Badanie było sponsorowane przez Alnylam Pharmaceuticals and the Medicines Company
[hasła pokrewne: nervomix sen, konspekt treningu piłki nożnej seniorów, alienware allegro ]

Powiązane tematy z artykułem: alienware allegro konspekt treningu piłki nożnej seniorów nervomix sen